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BENZODIAZEPINES

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Benzodiazepines belong to the frequently prescribed drugs today and are often the cause of toxicological investigations for even clinical as medico-legal reasons. In fact, if these molecules are not very dangerous separately, taken in association, they can lead to serious intoxications.
These substances are widely used in medical practices for their hypnotic, sedative, anxiolytic, muscle-relaxant, and analgesic properties. They interact with specific receptors each constituted by a chloride channel, a benzodiazepine’s receptor and a GABA’s receptor.
Its effects are directly linked to the percentage of engaged receptors and thus to the benzodiazepines plasmatic concentration.
Furthermore, these molecules are often used as substrate for P450 cytochroms involved in its metabolism.
It is interesting to assess the future remaining part of the benzodiazepines in the body, to allow, firstly, in the field of clinical investigations to evaluate its toxicokinetics and secondly, in a medico-legal context to determine the optimal site of the postmortem sampling.
In order to reduce the lack of specificity of immunologic analytical methods and to reduce complexity, lack of sensitivity and duration of some chromatographic methods, a simple and fast technique (run time : 4min and preparation time : 10min) to quantify the different benzodiazepines and there major metabolites has been set up by LC-MS/MS in whole blood and serum.
This technique has been developed to analyze simultaneously 22 different molecules (lorazepam, lormetazepam, diazepam, nordazepam, oxazepam, midazolam, OH-midazolam, alprazolam, clobazam, desclobazam, clonazepam, flunitrazepam, desflunitrazepam, nitrazepam, temazepam, tetrazepam, clotiazepam, flurazepam, loprazolam, triazolam, brotizolam, chlornordiazepam). The LOD obtained for this method varies from 1 to 27,4ng/ml in the serum/plasma and from 0 to 21,9ng/ml in the whole blood and the CV to 18,9ng/ml in the serum/plasma and from 0,2 to 18,7ng/ml in the whole blood Les benzodiazépines correspondent à une des classes pharmacologiques la plus prescrite aujourd’hui et sont souvent cause d’investigations toxicologiques, tant cliniques que médico-légales. En effet, même si ces molécules sont peu dangereuses séparément, prises en association, elles peuvent conduire à des intoxications sévères. Ces substances sont largement utilisées en médecine pour leurs propriétés hypnotiques, sédatives, antioxylytiques, myorelaxantes, analgésiques,…Elles agissent au niveau de récepteurs composés d’un canal chlorure, d’un récepteur aux benzodiazépines et d’un récepteur GABA. Leurs effets sont directement proportionnels au nombre de récepteurs occupés et devraient par conséquent être en relation avec la concentration plasmique en benzodiazépines. De plus, ces composés sont souvent substrats de cytochromes P450 impliqués dans leur métabolisme.
Il est intéressant d’étudier le « devenir » de benzodiazépines dans l’organisme pour permettre dans le cadre d’investigations cliniques d’évaluer leur toxicocinétique et dans un contexte médico-légal, de déterminer le site optimal ou le milieu biologique de choix de prélèvement prédictifs des taux pré-mortem.
Afin de palier au manque de spécificité des méthodes analytiques immunologiques et à la complexité, au manque de sensibilité et à la durée de certaines méthodes chromatographiques, une méthode rapide (TR de run de 4min et préparation de 10mn) de dosage de différentes benzodiazépines ainsi de leurs principaux métabolites a été mise au point par LC-MS/MS dans le sang total et le sérum/plasma. Cette méthode a été développée pour analyser simultanément 22 molécules différentes (lorazépam, lormétazépam, diazépam, nordazépam, oxazépam, midazolam, OH-midazolam, alprazolam, clobazam, desclobazam, clonazépam, flunitrazépam, desflunitrazépam, nitrazépam, témazépam, tétrazépam, clotiazépam, flurazépam, loprazolam, triazolam, brotizolam, chlornordiazépam). Les LOD obtenues pour cette méthode varient de 1 à 27,4ng/ml dans le sérum/plasma et de 0 à 21,9ng/ml dans le sang total et les CV varient de 0,2 à 18,9 % dans le sérum/plasma et de 0,2 à 18, % dans le sang total

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Benzodiazepines are agonists of the receptor GABAA coupled to a chloride channel. By fixing to an allosteric site of the receptor, they maintain the opening of the channel and used for insomny and anxiety and other pathology. Even if they brought a benefit to the patient, taking benzodiazepines is not riskless. The most frequent side effects are drowsiness disturbance of memory, disturbance of concentration. These problems can appear sinds the beginning of the treatment. We can note drug interactions by the metabolism of the benzodiazepines or when taking concomitant medication. Before every start of treatment, advising the patient on the nonpharmacology alternatives look like a good way to avoid all of those adverse effects reported above. A good lifestyle (physical exercises, …) can help the patient feeling better about anxiety and insomny. With all the knowledge over the years, what can the pharmacist do to help reduce this consumption? What are the tools available? Here are some questions that will be detailed in this memory to help the pharmacist making better choices about patient awareness on the consumption of benzodiazepines. Les benzodiazépines sont des agonistes du récepteur GABAA couplés à un canal chlore. En se fixant sur un site allostérique du récepteur, elles maintiennent l'ouverture du canal et stimulent l'effet inhibiteur du GABA sur le système nerveux central. On les emploie majoritairement dans l'insomnie ou l'anxiété et pour d'autres pathologies. Bien' qu'elles apportent un bénéfice au patient, la prise de benzodiazépine n'est pas sans risque. Les effets indésirables les plus fréquents sont sédation, trouble de la mémoire, trouble de la concentration. Ces problèmes peuvent arriver dès le début du traitement. De plus, on peut également rencontrer des interactions médicamenteuses via le métabol isme des benzodiazépines ou lors de prise concomitante de méd icaments. Avant le début de traitement, conseiller le patient sur les alternatives non pharmacologiques semble être un choix judicieux pour éviter ces effets néfastes explicité. Une bonne hygiène de vie (exercice physique,...) peut déjà aider le patient à se sentir mieux au niveau de l'anxiété ou de l'insomnie. Avec l'ensemble des connaissances acquises depuis des années, que peut faire le pharmacien pour aider à diminuer cette surconsommation ? Quels sont les moyens mis à disposition ? Voici quelques questions qui seront détaillées dans ce mémoire afin d'aider au maximum le choix du pharmacien dans la sensibilisation du patient sur la consommation des benzodiazépines.

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